《麻省理工科技评论》发布了2022年度十大科技突破，分别是：

“改变一切的芯片设计”、“电池回收利用”、“必然到来的电动汽车”、“大规模生产的军用无人机”、“詹姆斯·韦伯太空望远镜”、“用于高胆固醇的CRISPR”、“制作图像的AI”、“按需器官制作”、“远程医疗堕胎药”、“古代DNA分析”

好奇的我又去翻了一下2021年的十大突破。

”新冠口服药“、”实用型聚变反应堆“、”终结密码“、”蛋白质折叠“、”PoS权益证明“、”长时电网储能电池“、”AI数据生成“、”疟疾疫苗“、”除碳工厂“、"新冠变异追踪"

“CRISPR、DNA、新冠、蛋白质、疫苗”这些生物学名词占据了近年十大科技榜单的30%，或许生物的时代真的已经到来，生物医药技术到底发展到了什么程度？又距离我们普通人到底有多远？生物医药技术的发展对于我们普通人的健康又会有什么帮助？

下面我们就来盘点一下，我心中的当今十大生物技术发展和他们的可及性。

声明：本文排名不分先后，仅作科普向探讨，如有错误，欢迎批评指正。

再此之前，因为这是科普文章，可能还需要大家巩固一下被遗忘的生物学常识：

1、细胞：细胞是生物体基本的结构和功能单位，细胞构成组织、组织构成器官、器官构成人体。

2、基因：Gene, 也称为遗传因子, 是指携带有遗传信息的DNA序列，是控制性状的基本遗传单位。基因通过指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息，从而控制生物个体的性状表现。基因有两个特点，一是能忠实地复制自己，以保持生物的基本特征；二是基因能够“突变”，突变大绝大多数会导致疾病。

3、中心法则：是指遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过程。也可以从DNA传递给DNA，即完成DNA的复制过程。这是所有有细胞结构的生物所遵循的法则。在某些病毒中的RNA自我复制（如烟草花叶病毒等）和在某些病毒中能以RNA为模板逆转录成DNA的过程（某些致癌病毒）是对中心法则的补充。

4、抗体：抗体（antibody）是指机体由于抗原的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质。它（免疫球蛋白不仅仅只是抗体）是一种由浆细胞（效应B细胞）分泌，被免疫系统用来鉴别与中和外来物质如细菌、病毒等的大型Y形蛋白质，仅被发现存在于脊椎动物的血液等体液中，及其B细胞的细胞膜表面。抗体能识别特定外来物的一个独特特征，该外来目标被称为抗原。

单克隆抗体结构

单克隆抗体模型

5、噬菌体：（phage）是侵袭细菌的病毒，也是赋予宿主菌生物学性状的遗传物质。噬菌体必须在活菌内寄生，有严格的宿主特异性，其取决于噬菌体吸附器官和受体菌表面受体的分子结构和互补性。噬菌体是病毒中最为普遍和分布最广的群体。

噬菌体

6、腺相关病毒AAV（adeno-associated virus，AAV）是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒，在医学研究中，rAAV（重组腺相关病毒）被用于多种疾病的基因治疗的研究(包括体内、体外实验)；同时作为一种有特点的基因转移载体，还广泛用于基因功能研究、构建疾病模型、制备基因敲除鼠等方面。

下面进入榜单：

TOP10 Phage Therapy 噬菌体疗法

青霉素、被认为是第二次世界大战中科学技术上最伟大的三项发明之一，弗莱明、弗洛里、钱恩因青霉素的发现和应用研究，分享了诺贝尔医学奖。然而随着这抗生素的滥用，不但导致医疗费用增长，耐药菌的不断增加，也使我们面临着越来越大的危险。而噬菌体具有很好的靶向潜能。可以特异性靶向一种或多种细菌，导致其裂解死亡。

噬菌体疗法则是利用噬菌体在宿主细菌种吸附、侵入、增殖、装配和裂解释放的特性，来降低致病菌的密度，降低发病机会。

噬菌体侵染过程

噬菌体疗法的优势主要有：第一，噬菌体的强特异性，不容易破坏人体的正常菌群。第二，细菌本身也不易对是具体产生耐药性，第三，噬菌体会随着细菌的清除而死亡，不会产生残留，毒副作用小。当然，噬菌体疗法的缺点也很明显，噬菌体不能像抗生素一样拥有很强的抗菌谱，针对不同的靶标细菌需要寻找不同的噬菌体。而事实上临床上的细菌感染往往是很复杂的，且多为混合感染，单一的噬菌体疗法可能效果并不理想，临床上可能会采用一些与抗生素的联用策略。现有的噬菌体疗法已经在局部的呼吸道感染、皮肤感染、口腔及消化道感染等有丰富的临床治疗成功案例。

未来在针对噬菌体抗菌谱窄的问题时，使用噬菌体鸡尾酒或者将噬菌体与抗生素联合应用、以及通过基因工程手段改造来扩大噬菌体的抗菌谱可能都是不错的选择。

TOP9 Xenotransplantation 异种器官移植

异种器官移植技术是指将某一特定物种个体器官移植到另一个种属的个体中，该技术开发的最终服务对象即是人类，现在被认为最为理想的主要器官供体是小型猪。一方面是因为其易繁育、伦理问题压力较小，另一方面人类对猪的基因研究和改造技术较为成熟，美国FDA也批准了无特定微生物的猪可以用于临床试验。

2022年1月7日是一个值得载入人类器官移植史册的日子——美国马里兰大学医学院外科医生团队成功将一颗基因修饰猪的心脏移植到一名57岁男性心衰患者David Bennett的体内。这是全球首例基因修饰猪心脏移植到活人体内的手术。David Bennett接受移植的猪心脏来自一家美国公司，该公司对提供心脏的猪进行了10处的基因编辑，敲除了3个导致免疫排斥反应的相关基因（GGTA1\CMAH\B4GALNT2）和1个与猪心脏组织过度生长相关的基因(GHR)，同时插入了6个人类免疫、凝血、炎症调节相关基因。此外，还使用了一种新开发的免疫抑制剂抗CD40抗体药物，以防止异种移植的排异反应。最终患者成功存活了59天。

而异种器官移植主要面临的了四大难题：一是免疫排斥反应，二是凝血功能障碍，三是生物安全问题，四是伦理争议。每一项都需要充分的临床试验和经验积累，又或是会引起社会强烈的讨论。异种移植技术的发展必然需要人类保持理性。

TOP8 Drug Delivery System药物递送系统

药物递送系统是指在药物递送到目标的过程中，涵盖的药物制备、给药途径、靶向位点、代谢毒理等技术的综合体。此技术开发的目的是为了解决临床上需要解决药物溶解度低、靶向差、稳定性差等问题，从而提升药物的治疗效果。

目前较为成熟的有：

GalNac偶联修饰递送小核酸药物-Alnylam公司研发的Givlaari\leqvio\oxlumo 分别治疗肝卟啉病、高胆固醇血症、原发性高草酸尿症1型。

LNP递送系统-在mRNA新冠疫苗开发中被BioNTech\Moderna和CureVac三家公司使用。

rAAV递送基因药物。rAAV可以基因表达系统侵入靶标细胞，将基因表达系统/或基因敲减物质递送到靶细胞核内，让把细胞中转录出治疗作用的蛋白质，或是沉默掉相关基因。rAAV本身是在非治病的野生AAV改造而成的基因载体，具有很好的可操作性，较高的安全性和不同血清的组织特异性。全球共五款，美国2款，欧盟三款（含一款退市），AAV基因治疗药物已经获批上市。

另外还有一个研究热点是外泌体作为新的核酸递送药物。听到一个很有趣的解释外泌体就是用细胞吐的口水来做载体。

Top7 Antibody Development 抗体开发

从 1986 年 FDA 批准第一批单克隆抗体起已有 37 年的历史，抗体类药物每年占 FDA 新药批准的近五分之一。抗体可以说是生物药的第一代表，抗体已经在癌症、自身免疫、代谢和传染病等多方面都被批准治疗。

抗体药物发展至今，所带来的经济效益是令人鼓舞的，抗体药物所带来的市场估值逐年攀高，预计到 2050 年将会产生 3000 亿美元的市场价值。举例说明：2019 年，默克公司的 PD-1 抑制剂 pembrolizumab 赚得超过 110 亿美元，到 2025 年可能赚得多达 240 亿美元。来自抗体协会(Antibody Society)的数据显示，临床管道中也存在类似的大量内卷现象。目前有将近 870 种抗体在临床开发中，但其中大约 36% 的抗体集中在下表的 10 个靶点中。PD1/PDL1、HER2、CTLA4、EGFR 和 CD20 仍然占据较高的比例。

希望在这个内卷的时代，抗体能卷出更多的新花样吧。

抗体市场估值2020年-Journal of Biomedical Science (2020) 27:1

TOP6 Antibody Drug Conjugate 抗体偶联ADC药物

ADC药物就是通过连接将小分子细胞毒性药物偶联到特异性单克隆抗体上的一类生物技术药物。借助小分子的强大杀伤力和抗体药物的高靶向性能力，实现对靶细胞的高效杀伤。ADC药物通常是由一个完全人源化的单克隆抗体(mAb)、一个细胞毒药物、一个合适的连接体和肿瘤细胞上特异性表达的抗原组成。A负责靶向，D负责作用，C负责连接，外挂一个靶细胞表面抗原，它通常会涉及到细胞的正常生长或增殖过程，一般是细胞表面蛋白、糖蛋白或多肽等。理想的抗原靶标应在靶细胞表面大量特异性的表达，而在正常组织或细胞表面表达有限或不表达，同时应具有一定的内吞速率以及有合适的内吞转运途径。目前在开发的ADCs几乎全部覆盖已确证的靶点，靶点的确定也基本决定了ADCs药物的适应指征。

ADC抗体结构

ADC药物的优势在于能更好地定向释放、安全性更高、副作用更少。而劣势则是开发难度大，偶联技术难，稳定性差。

ADC至今经历了三代发展：第一代ADC药物中，主要通过不可降解的连接子与小鼠单克隆抗体结合，药效和活性均较低；第二代ADC药物的研发中，mAb技术得到改进，选择了更好的单克隆抗体也发现了更有效的小分子物质；第三代ADC药物综合了一代二代失败的因素，利用小分子药物与单克隆抗体的位点特异性结合，产生DARs为2或4的ADC，这种ADC药物毒性降低，无未结合的单克隆抗体，稳定性和药代动力学大大提高，偶联脱落速度更低，药物活性高，低抗原水平下的细胞活性高。至今全球共获批15款，逐渐迎来收获期。

随着技术进步，ADC也在逐步突破传统抗体+连接子+毒性小分子的模式，多抗偶联、核素偶联、小分子偶联、多肽偶联等新概念偶联药物在逐步开发。万物皆可偶联的新型偶联药物可能会为药物开发创造更多可能。

Top5 Bispecific antibody 双抗特异性抗体

作为抗体开发的重要分支，双特异性抗体在自然条件下并不存在，是通过细胞融合或重组DNA技术制备人工抗体，这种抗体能够同时结合两种抗原或者一种抗原的两种不同表位。增强对靶细胞的杀伤作用。双特异性抗体的的作用机制主要有三种：介导免疫细胞杀伤/双靶点信号阻断/促进蛋白形成功能性复合体。

它与单克隆抗体相比双抗拥有更好的治疗效果，且降低了不良反应的发生。双抗在开发过程中，主要需要解决的是非IgG双抗半衰期短、IgG双抗轻重链错配的问题、表达量、修饰等一系列成药稳定性问题。

双抗开发历史

目前已有多个双特异性抗体药物获批上市。其中，首个BsAb药物Catumaxomab于2009年被欧盟批准上市，用于恶性腹水治疗，市场表现不佳并于2017退出市场。第二个BsAb药物Blinatumomab于2014年被FDA和欧盟批准上市。第三个BsAb药物Emicizumab于2017年被FDA批准上市，用于A型血友病的常规预防。2021年扬森研发的Amivantamab在美国上市，2022年则有5款双抗药物获批上市，其中首个国产双抗卡度尼利单抗上市。双抗药物进入爆发期。

卡度尼利抗体结构-靶向PDL1/CTLA4

当然抗体类药物开发也不仅仅局限于双抗，已有三抗、四抗等多靶向的多特异性抗体也进入了临床研发阶段。

Top 4 Cell Therapy 细胞治疗

在传统医学中，习惯用外界药物来干预病源，这种模式难免形成了一种思维定式，而细胞治疗则是提供了一种全新的医疗思路，即以人体自身作为治疗的出发点，运用现代化的科学技术结合人类自身的抗疾病能力进行治疗。

细胞治疗指利用某些具有特定功能的细胞的特性，采用生物工程方法获取和/或通过体外扩增、特殊培养等处理后，产生的特异性功能强大的细胞，回输体内后，从而达到治疗疾病的目的。其中最典型目前相对成熟的就是CAR-T疗法。全球共有五款获批上市的CAR-T 细胞治疗产品，（包括 Kite 制药的Yescarta和 Tecartus，诺华的Kymriah，BMS的Liso-cel和Abecma。其中Abecma靶向BCMA，其余均靶向 CD19。）2021年6月，复星凯特CAR-T细胞治疗产品（阿基仑赛注射液）正式获批，适用于复发或难治性成人大B细胞淋巴瘤，意味着我国CAR-T商业化进程正式开启。

除此之外，自然杀伤细胞（natural killer cell）用于细胞治疗的潜力也在逐步凸显，相对于传统的T细胞，NK细胞具有更强的肿瘤细胞毒性，且来源更加丰富，通常异体来源的也不易引起宿主的抗移植反应。CAR-NK疗法或将成为更好的细胞治疗武器。

TOP3 CRISPR-Cas Gene Editing Technology CRISPR-Cas基因编辑技术

CRISPR-Cas是继ZFN和TALEN之后的第三代基因编辑技术，也是当今应用最广泛的基因编辑技术。CRISPR是细菌用于抵抗外来遗传物质入侵的一种获得性免疫机制。

2012年，研究人员首次报道利用CRISPR/Cas技术在哺乳动物细胞中实现基因编辑。CRISPR/Cas作为新一代高效、便捷的基因编辑技术，迅速席卷生物学研究各个领域，已成功对酵母、果蝇、小鼠等多种模式生物进行基因改造。改技术发展的瓶颈可能在于cas蛋白本身的固有缺陷，寻找更新更小的cas蛋白，或者是改造cas蛋白可能会继续扩大此技术的应用范围和成熟度。

最新的情况是，美国Vertex制药公司和CRISPR Therapeutics公司正在合作开发exa-cel疗法，利用cas9技术编辑有缺陷的基因系统治疗血液病。2022年9月已经提出上市申请，顺利的话有望今年上市。

TOP2 mRNA-based Drug mRNA药物

mNRA是中心法则中简单而重要的一环，承接了DNA和蛋白质。mRNA药物则是基于这个基本特性，在体外设计的特定mRNA，再通过合适的方式递送到目标细胞，利用细胞自身的系统去翻译和修饰，最终表达发挥治疗作用。

新冠疫情以来，mRNA疫苗迅速研发和上市，大大推动了mRNA药物行业的发展，现在的主要三巨头是Moderna\bioNTech和CureVac。

全球已有多款获批的mRNA疫苗，BioNTech和辉瑞共同开发的BNT162b2和Moderna的1273新冠疫苗以及在全球100多个国家获得紧急使用授权。去年（2022年）FDA也批准了针对BA.4/BA.5的Moderna新冠疫苗。

除此以外，各厂也有针对肿瘤免疫治疗和蛋白药物替代治疗的研发项目进入临床阶段。

国内也有多家公司布局mRNA疫苗企业正在崛起。

在未来，合适的递送系统和良好的药物设计以及合规安全的商业化大生产，将大力推动mRNA药物的临床应用和产业化发展。

LNP递送mRNA药物

TOP1 AI Drug Discovery AI药物研发

刚刚过去的2022年里，AI模型开始在文本、图片甚至视频中发挥创造力。2022年11月，Meta重磅发布更快预测蛋白质结构的模型ESMFold——使用基于大型语言模型的技术，自动生成一种蛋白质。或许AI在蛋白质结构预测领域的发展已经快要让结构生物学家失业，但不得不承认，将AI技术引入到生命科学领域，确实带来了无限的潜力和可能。AI代表了生物技术和制药创新工业化的开始。而蛋白质则是这新工业中最最基础的砖瓦，或许穷尽蛋白质的秘密就有机会穷尽人体的秘密。

AI应用场景

AI的强大在于其复杂的深度学习能力和恐怖的超算，它可能并不会取代传统的研究科学家，但是它或许可以彻底消灭目前的时间密集、不断试错的创新过程，简化药物开发过程。它也能够将药物研究模式从”假设驱动”转变为”数据驱动”，这对于人类大脑是无法做到的。

希望在不久的将来，这些技术可以彻底引领人类加入光荣的进化！