EI |黄以超团队引入暴露组联合代谢组研究新观点---环境代谢干扰物（MDCs）

众所周知，代谢综合征和疾病的全球流行在很大程度上归因于遗传、饮食、生活方式和衰老等内源性因素。然而，也有越来越多的证据表明环境暴露影响的重要性。人类在各生命周期阶段会接触各种环境暴露毒物，并且某些环境暴露毒物也已经被证明是糖尿病和肥胖等代谢性相关疾病的重要危险因素，这衍生一个新的研究概念--环境代谢干扰物质(MDCs)。本课题组首次引入“代谢干扰化学物质(MDC)的新假说”，指出环境化学物质可以促进代谢变化，继而引发代谢紊乱，因此本团队猜想MDCs在代谢相关疾病的流行中发挥重要作用。

本综述旨在通过描述与环境接触相关的代谢生物标志物和疾病，对2008年至2021年期间已发表的研究进行了系统性整合，主要包括两个方面：环境暴露对代谢性疾病的影响；与化学暴露相关的代谢生物标志物在实验动物和人类队列研究中的作用。

首先，环境暴露对代谢性疾病的影响，目前全球范围内2型糖尿病(T2D)、心血管疾病、中风、慢性肾脏疾病、外周动脉疾病、非酒精性脂肪肝疾病和某些类型的癌症等代谢性疾病的发病率持续上升。伴随着代谢疾病发病率的增加，暴露于环境和代谢因素的风险也在迅速增加，环境颗粒物污染、高空腹血糖和高体重指数(BMI)是风险暴露增加最多的因素之一。

其次，化学暴露相关的代谢生物标志物在实验动物和人类流行病学研究中的作用。动物和人体研究应用代谢组学技术后，可以重点关注与环境污染物暴露相关的下游代谢物，以此评估此类MDCs的健康风险，筛选其代谢靶点，从而有助于环境代谢干扰物引发疾病潜在机制的探索。本团队总结了既往高通量靶向和非靶向代谢组学技术筛选的实验动物和人类队列研究MDCs相关的生物标志物研究，具体结果见表1和图2。

表1 2008年至2021年部分化学暴露相关的代谢组研究结果汇总

图2在动物(左)和人类(右)研究中发现的生物标志物对代谢干扰化学物质(MDCs)反应的代谢途径紊乱的总结

图3 (A) 在人类研究(红色)和动物研究(蓝色)中的应用对代谢干扰物具有响应性的典型氨基酸生物标志物的总结 ；(B)和(C)氨基酸代谢和脂类代谢的主要途径

不同的环境毒物暴露可能诱发不同的代谢效应，多环芳烃等有机污染物除了容易诱发氧化应激外，对人体脂质代谢的影响最为显著。重金属对人体氨基酸代谢、碳水化合物代谢、脂质代谢和激素代谢均有影响，也容易引起氧化应激和神经毒性。其他内分泌干扰物，比如BPA可能主要表现为对类固醇激素的调节，主要是由于其雌激素作用。此外，这些研究还强调，代谢的变化可能受到除环境毒物以外的其他因素的显著影响，如年龄、性别、遗传背景和生活方式。其他新出现的污染物，如有机磷阻燃剂已经开始受到越来越多的关注，对这些新兴污染物的研究是有必要的。

研究总结与展望

（1）分析技术

靶向和非靶向代谢组学技术分析只能分别识别1500和200-500种代谢物，而根据人类代谢组数据库(Human Metabolome Database)的列表，预计可识别15万种内源性和外源性人类代谢物。因此，需要继续开发更先进的计算和预测工具，以实现真正全面的暴露分析。

（2）未来的验证

尽管使用非靶向代谢组学提供了丰富的代谢紊乱图谱信息，由于缺乏验证性研究，阻碍了代谢靶点的精确识别和潜在疾病预防或干预作用生物标志物的有效性。目前，许多代谢组学和暴露学数据是通过测量单个组织，不能反映靶向的器官。同时数据收集阶段的综合方法，大多数组学研究仅反映了环境暴露和影响的快照生物学图像，可能需要重复取样来验证非持久性生物标志物。

（3）系统和整合的方法

提升技术和数据计算水平，结合不良结局的相关通路(AOPs)研究模型，同时解决接触的来源、途径和终点，来克服充分利用暴露体学和代谢组学的挑战，实现全面的累积风险评估。因此，人们提出了各种暴露学框架，以指导风险评估和环境处理物信息学技术应该应用于广泛的暴露组学框架，就可以选择最相关的组学数据，以获得特定暴露/疾病途径的特定数据概况，并结合多组学生物标志物和外部/内部暴露生成系统生物学路径模型。

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文/徐晶晶