基因革命的钥匙：单细胞测序

公众理解缺位的单细胞测序：

2018年美国《Sience》（《科学》）杂志的年度十大科学突破出炉了，票选第一的，就是单细胞测序的重要一环“单个细胞分离并逐个测序（Development cell by cell）”的研究进展。对于这个看起来很专业化的技术突破，本文编者恰好是生物科学出身，可以用细思极恐来形容现在的心情。而网上却还没有类似的文章对这个技术进行阐述，很明显公众对“单细胞测序”这个技术的理解还是缺位的。而国内生物学领域，这个技术也可能被低估了，没有想象这个技术可能对人类基因技术是革命性的。人们以为只是在生物科学领域内的研究，但是其实，它可以延伸到医学领域，甚至基因控制领域。

细胞测序

什么是单细胞测序？

乍听单细胞测序，都以为是DNA测序，其实不然，同一个生物体中任何一个细胞，都携带相同的一套DNA（克隆羊多利，就是例证，它使用羊身体细胞的细胞核的全部基因替换卵子的细胞核做出来的），所以对单个细胞进行DNA测序，是没有多少意义的。单细胞测序，是指对单个细胞表达的所有基因进行测序。那具体方法是什么呢？人体绝大多数的基因的表达过程，需要把单个基因DNA序列拷贝一份到RNA里，也就是说，只要我们知道单个细胞的所有RNA序列，就可以知道细胞表达的所有基因了。

单细胞测序示意图

在生物技术领域，这个技术为什么非常革命性？在没有单细胞测序技术之前，基因技术可以认为都是对一类细胞进行研究，而得到的结果是统计结果。例如对肌肉细胞的研究，我们会把一块动物的肌肉细胞群作为研究素材，得到的结果，例如某个RNA的量，是实验素材中所有细胞的某个RNA的总量，再计算一个统计平均值。但是我们都知道平均值和具体值，是不同的。例如一个班里30个学生，每个学生家里和学校的距离平均是1公里，但我们看具体单个学生，有可能有离学校10公里，也有可能就住在学校。所以平均值的意义，和个体值的意义是不同的。也就是说，单细胞测序的革命性在于，可以把基因测序研究角度准确到单个细胞。

单个细胞

细胞的染色显微状态

再进一步的，单细胞测序的革命性在于，让分子生物学和细胞生物学的研究多了一个维度，就是时间的维度。当我们要描述一件事的时候，我们需要描述时间、地点、人物和事件。在单细胞测序出现以前，我们只能研究一类细胞，在比较稳定的状态时候的统计学结果。但是利用了这个技术，我们能知道单个细胞内部在某个时刻，到底发生了什么。也就是可以知道时间、地点（细胞内）、人物（基因）和事件（基因表达），也就是某个时间某个细胞内部表达了什么基因。也就是说，有可能完整了解细胞生长的前前后后了，或者说，可以准确的讲细胞的故事了。

细胞分裂状态

那单细胞测序的现状发展到什么程度呢？技术的过程大概可以理解为：(1)先把单个细胞标记出来，然后分离出来，得到单个细胞；(2)然后把细胞破壁溶解，得到遗传物质；(3)然后增加遗传物质的浓度，达到可以测量的浓度；(4)最后再进行基因测序和数据分析。技术其中一个难点是要把单个细胞分离出来。而《Sience》评选的十大技术突破之首，就是针对这个难点的，已经做到“单个细胞分离并逐个测序”。而且这个技术的成本已经随着技术的突破，降低了很多。

单个细胞被标签显示特定颜色

现在你了解了这个技术突破，那它的公众意义是什么呢？

1.对细胞分化研究有非常重大的意义。我们都知道人是从一个细胞不停的分裂，分裂出来的很多细胞最后分别负责不同的功能呈现不同的细胞外观。一个细胞分裂后，不同的细胞会变成负责某些功能的细胞，这个过程就是分化。单细胞测序技术之前，想要知道单个细胞分化过程发生了什么，是比较困难的。有了单细胞测序技术，只要有一个细胞，我们就可以测量它的基因表达，知道整个分裂分化的时间点表达了哪些基因。

细胞分化图

2.对细胞衰老的研究的作用也很大。通过这个技术，可以知道细胞从刚分裂，到成熟，到衰老的各个阶段，细胞体内部功能发生的变化，并判断环境对细胞的影响。

电子显微镜下两种状态细胞

3.进一步解析克隆技术等基因技术。克隆技术在很大程度上是一种技术优先于理论认知的技术。例如克隆羊多莉，人类发现动物的单个体细胞都包含人体所有DNA，所以克隆技术把身体细胞的DNA放到胚胎第一个细胞中，结果细胞开始分裂分化最终变成羊，实验大获成功。但是却遗留很多理论问题，诸如克隆动物是否能跟正常生物体一样存活。单细胞测序技术，可以为基因克隆技术难题上找到理论上的解释和方法。

多莉

4.可能会重塑整个分子生物学的知识。现代分子生物学已经在不断的在基因层面解释细胞的机理，单细胞测序技术的出现，可能会为这个重要的学科创造很大的发展空间。

分子生物学研究DNA

5.最重要的意义：单细胞测序技术，发展下去有一个很可能的结果，就是做到基因可控性。基因可控性的基础，就是对基因结果的可预测。单细胞测序直接可以从基因层面，全面知道细胞的生理变化，对基因反应的研究价值极大。也是因此，这个技术很可能成为可控基因技术的钥匙。

基因编辑

值得注意的是，《Sience》今年还有一个最有道德争议的科学事件，中国研究人员贺建奎，对人类进行基因编辑实验。这个正是因为基因的不可控性，导致极大的争议，或许可以期待将来在这个同样被关注的“单细胞测序”技术，可以重新解释这个争议。欢迎评论或关注，一起探讨更多有分量的科技话题。