当前位置：主页 > 淡看生活 > 肠道炎症有可能预测免疫治疗？ICIs生物标志物带你一文盘点

肠道炎症有可能预测免疫治疗？ICIs生物标志物带你一文盘点

时间：2023-12-27 16:54:46 作者：

摘要：ICIs无论是单独应用还是联合化疗和靶向治疗，都在多种肿瘤的晚期治疗中取得了明确的临床获益。

随着免疫疗法研究的不断深入，ICIs无论是单独应用还是联合化疗和靶向治疗，都在多种肿瘤的晚期治疗中取得了明确的临床获益。但鉴于不同肿瘤中淋巴细胞浸润的差异，并不是所有肿瘤患者都可以从免疫治疗中获得良好的预后转归。目前，免疫治疗的有效生物评价指标一直是相关领域的研究热点。除了人们熟悉的PD-L1、TME、TILs和MSI-H，26日发表于Nature Reviews Clinical Oncology上的题为Gut OncoMicrobiome Signatures (GOMS) as next-generation biomarkers for cancer immunotherapy的综述，则向人们揭示了肠道肿瘤微生物群特征（GOMS）在评价免疫疗法及预后相关的可行性。

肿瘤的发生与肠道微生态失调导致的应激性回肠病密切相关，对于肿瘤患者而言，治疗过程中PPI、抗生素、渗透性泻药和双胍类降糖药的应用均会对肠粘膜的通透性造成影响，因此研究泛癌种的肠道菌群特征对于早期诊断以及免疫治疗效果的评估意义尤为重大。文章中共纳入了8大病种共计1879名癌症患者，具体包括乳腺癌、胰腺癌、NSCLC、结直肠癌和恶性黑色素瘤，通过对其粪便的基因组测序，从肿瘤代谢、病因学、ICIs的疗效与抵抗和早期诊断等角度，对GOMS作为新一代免疫治疗生物标志物的可行性进行了论述。

根据对各个病种的分析发现，在乳腺癌患者中，大肠杆菌属于病理生理改变密切相关，对于II-III期患者而言，均匀杆菌、副拟杆菌和肠杆菌在粪便中比例增高，拟杆菌、大肠杆菌和梭状芽孢杆菌与对细胞毒性药物的耐药性相关；作为肠道微生态失调中研究最广的病种，CRC患者的口腔内细菌的富集是其典型特征，并且在右半结肠癌的患者中表现得更为明显，而在50岁以下年轻患者中，兰氏曲霉会导致CRC的肿瘤细胞增殖；对于NSCLC和黑色素瘤患者来说，早期的GOMS检测对于ICIs的疗效具有可观的预测价值，在此基础上对于其他生物标志物的联合检测和相互印证也能增加GOMS的准确率。

什么是生物标志物？

生物标志物一般指的是能够被测量并客观评价的，在生理或病理过程中，对于治疗药物或措施能够产生生物学效应的评价指标。对于肿瘤免疫疗法来说，生物标志物可以来源于肿瘤组织、体液、代谢产物，也可能来源于非肿瘤细胞，用于治疗前的患者筛选、监测肿瘤治疗期间人体内肿瘤负荷的变化以及疗效的评估和预测。

免疫治疗相关的生物标志物有哪些具体分类？

组织学生物标志物

01.PD-L1：主要表达在抗原提呈细胞和肿瘤细胞上，可负向调节抗肿瘤的免疫应答，应用范围最为广泛，其阳性结果通常提示更有效的免疫治疗应答，尤其在联合化疗的情况下，临床获益更为显著。但鉴于其空间表达上的异质性和无法反应肿瘤免疫微环境（TIME）的局限，PD-L1很少单独应用，而多种生物标志物的联合检测会使其准确性大大提高。在治疗上，ICIs疗法联合放化疗、靶向治疗对免疫环境的诱导会起到1+1＞2的效果。

02.肿瘤突变负荷（TMB）：即肿瘤基因组中编码区的突变总数，可通过NGS进行评估，TMB高水平的TMB可以通过体细胞突变产生的新生抗原实现对ICIs疗法的有效应答。在KEYNOTE-158研究中，共纳入了1073例既往接受过系统治疗的晚期实体瘤患者，并对所有接受了至少一剂帕博利珠单抗并有可评估的TMB数据的患者的疗效进行了评估。结果显示，在TMB高组（每兆碱基中至少有10个突变）102例患者中，30例（29%；95%CI：21-39），在非TMB高组688例中，43例（6%；5-8）有客观反应。并且当CD8 T细胞水平与新生抗原负荷呈正相关时，ICIs治疗可以获得更高的客观缓解；而对于CD8 T细胞水平和新生抗原负荷无明显关联的病种（乳腺癌、胶质瘤），高水平的TMB则与不良预后明显相关。

03.dMMR/MSI-H：主要反应的是肿瘤基因组中非编码区因错配修复缺陷而发生碱基突变的情况，就病种而言，目前研究较广的是结直肠癌、肺癌、胃癌和子宫内膜癌，IHC和NGS均可进行检测，对于携带该突变的晚期或转移性肿瘤患者，应用ICIs疗法可以获得更好的ORR，目前FDA已批准帕博利珠单抗用于治疗dMMR/MSI-H实体瘤成人或儿童患者。

04.肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）：属于浸润肿瘤组织的单核免疫细胞，在大多数类型的实体肿瘤中都有描述，在乳腺癌中，通常位于肿瘤间质（sTILs），主要由细胞毒性CD8+ T细胞组成的淋巴细胞群，以及不同比例的辅助CD4+ T细胞、CD19+ B细胞和NK细胞组成。在TNBC和HER2+乳腺癌中，TILs较导管内癌更为丰富，且TILs高表达提示K药的高效价，也与较好的预后密切相关。

血清学生物标志物

01.循环肿瘤DNA（ctDNA）：作为可以应用于肿瘤早期诊断、疗效评估和预后分析阶段的有效手段，ctDNA也可用于评估ICIs的疗效，并且ctDNA的清除率与免疫治疗后的pCR和远端无复发生存期呈现出线性相关。

02.循环肿瘤细胞（CTC）：主要用于与PD-L1的联合检测，PD-L1+CTC的高表达提示不良预后。

03.乳酸脱氢酶（LDH）：是肿瘤学中研究最广的血液生物标志物之一，通过调节体内免疫反应发挥作用，高水平的LDH可能会损害T细胞的功能和增殖，增加NK细胞的凋亡，并维持Treg抑制功能，通常提示ICIs单药疗法的获益减低。

04.CD163：别名M130，是一种表达于单核细胞和巨噬细胞表面的跨膜清道夫受体，其高表达被认为可以阻碍T细胞免疫治疗的应答，其可溶性变异体sCD163的血浆浓度升高可提示免疫治疗的有效应答和较长的PFS、OS。

05.中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）：NLR可以反应抗肿瘤免疫反应与致肿瘤炎症之间的动态变化，目前在免疫治疗上的预测评估目前主要研究范围集中在肺癌、黑色素瘤和肾癌，NLR的高表达通常提示肿瘤的不良预后。