众所周知，肿瘤从古至今都是严重危害人类生命的医学难题。

目前，肿瘤已成为世界上继心血管疾病的第二大死因，患者人数也在逐年增加。《2020年全球癌症报告》显示，癌症新发和死亡率在全球均呈持续上升之势，在未来20年中，全球癌症例数可能会增加60%。诊疗技术的不断发展也使得肿瘤治疗越来越受到人们的重视。

肿瘤免疫治疗

值得庆幸的是，随着分子生物学和肿瘤生物学的发展，各种新型肿瘤免疫治疗应用而生，成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后肿瘤的另一有效治疗手段。目前，新型抗肿瘤免疫治疗药物在临床上逐渐得到广泛应用，对乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、非小细胞肺癌等癌症疗效良好。

1.肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗（Tumor immunotherapy）是通过调动机体免疫系统功能，增强抗肿瘤免疫力，以控制和杀灭肿瘤细胞。2013年12月，《科学》杂志将肿瘤免疫疗法评为年度十大科技突破之首，2018年的诺贝尔生理学或医学奖更是颁给了肿瘤免疫治疗领域，这些成果都极大地促进了肿瘤免疫治疗药物市场规模的增长，预计到2022年，全球免疫治疗市场规模将达到千亿美元。免疫疗法的出现改变了肿瘤治疗标准和治疗理念，成为继传统化疗药物、靶向治疗后肿瘤治疗的第三次革命。

2.肿瘤免疫疗法有哪些？

肿瘤免疫治疗方法有抗体类药物、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗、溶瘤免疫治疗与生物反应调节剂等，目前临床最有效的是CAR-T细胞治疗和免疫检查点抑制剂。

一、肿瘤抗体药物

抗体类药物包括“被动免疫治疗”药物和“主动免疫治疗”药物两类。肿瘤靶向抗体药物属于“被动免疫治疗”药物，免疫刺激抗体和免疫检查点抑制剂等属于“主动免疫治疗”药物。

肿瘤靶向抗体药物（如西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等）的作用靶点是肿瘤细胞，通过多种抗体相关机制杀伤肿瘤细胞，阻止肿瘤细胞增殖和转移，从而杀灭肿瘤细胞，而不伤及肿瘤周围组织的正常细胞。

免疫调节性抗体通过调节免疫功能来活化免疫细胞，能够长期发挥抗肿瘤作用。目前临床取得较好疗效的是免疫检查点抑制剂，免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗等）通过解除T细胞的抑制状态，激活T细胞，从而有效杀伤肿瘤细胞。

二、过继细胞免疫治疗

过继性细胞免疫治疗是基于多种淋巴细胞或抗原提呈细胞的免疫治疗方式，目前主要是过继性 T 细胞治疗，即通过向病人回输细胞因子刺激的或改造后的 T 细胞，有效杀伤肿瘤细胞。

过继性细胞治疗经过以下几代发展：

第一代是淋巴因子激活的杀伤细胞（即 LAK 细胞）疗法；

第二代是多种细胞因子诱导的杀伤细胞（即 CIK 细胞）疗法；

第三代是肿瘤浸润性淋巴细胞（即 TIL 细胞）疗法；

第四代是细胞因子诱导的杀伤细胞（即 DC-CIK 细胞）疗法；

第五代是 T 细胞受体 T 细胞（T cell receptor-gene engineered T cells, TCR-T）疗法和 CAR-T 疗法，也是目前最有前景的两种细胞免疫疗法；

三、肿瘤疫苗

肿瘤预防性疫苗和肿瘤疫苗是肿瘤疫苗的两大分类。肿瘤预防性疫苗是着眼于肿瘤的预防和控制,由 HBV 疫苗和 HPV 疫苗通过诱导机体产生抗体预防肿瘤的形成、复发和转移,从而降低一种或多种肿瘤发病率；肿瘤治疗性疫苗主要针对自体或异体肿瘤细胞或其相关抗原,通过激发患者机体的特异性免疫功能，主要是激活 CTL 细胞来攻击癌细胞。

肿瘤疫苗包括多肽疫苗、肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、核酸疫苗、DC 疫苗、CTL 表位肽疫苗等多种。

四、溶瘤免疫治疗 溶 瘤免疫治疗是溶瘤病毒介导的抗肿瘤免疫治疗，是将基因工程改造的溶瘤病毒输入患者体内，利用溶瘤病毒的自我复制能力 和在肿瘤细胞内选择性复制的特性使肿瘤细胞裂解并死亡，同时溶瘤病毒破坏肿瘤细胞，导致释放的肿瘤抗原还可激活患者机体内特异性免疫应答，进一步攻击肿瘤细胞。 五、生物反应调节剂 生物反应调节剂（biological response modifiers，BRM），B RM 也称免疫调节剂，主要通过促进 APC 对抗原的摄取、加工和提呈或增强淋巴细胞的活性，能够非特异提高机体免疫系统抗肿瘤效应。 如 BCG、CpG寡核苷酸（TLR9 激动剂）、香菇多糖等作为一类新型生物制剂，正逐步被用于增强肿瘤免疫疗效。

3.免疫治疗疗效如何？

免疫治疗已成为多种晚期癌症的一线治疗方法，但由于肿瘤患者体内的免疫抑制因素，免疫单药治疗的疗效可能并不理想。大量研究表明，化疗作为传统的肿瘤治疗手段，不仅能够通过细胞毒性杀伤肿瘤细胞，还可通过多种途径激活免疫系统，使低免疫浸润的“冷肿瘤”变成对免疫治疗敏感的“热肿瘤”。因而二者的联合治疗代表了免疫治疗未来的发展方向。

·如在一项Ⅲ期CheckMate 057临床试验的亚组分析中显示，在有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌患者中二线使用免疫疗法-纳武利尤单抗（nivolumab）没有生存获益。

·在另一项存在EGFR突变阴性或ALK阴性的晚期非鳞NSCLC患者的Ⅲ期KEYNOTE-189临床试验显示，帕博利珠联合化疗可以显著延长OS和PFS，具有较好的生存获益。研究还发现帕博利珠单抗联合化疗组改善PFS和OS的效果，与PD-L1表达情况和是否发生肝、脑转移无关。

肿瘤免疫治疗作为一种内科治疗手段，它的发展促进对机体免疫系统的抗肿瘤作用机制和途径的认识，虽然当前的疗法不是万能的，但它的出现也为某些恶性肿瘤治疗提供了新的思路和方向。未来肿瘤免疫治疗发展的趋势是更安全更有效、更经济以及与放疗、化疗或与靶向疗法以及免疫治疗之间联合应用。

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