近期，北京大学葛颢教授在《中国科学：数学》第九期发表综述文章《随机数学理论与单分子和单细胞生物物理化学的交叉》，介绍了相关领域的研究背景和研究进展。本文为综述文章引言部分。

撰文 | 葛颢

随机过程是从20世纪初开始发展起来的一门数学分支，从它诞生开始就一直与物理学、化学乃至生物学有着千丝万缕的联系。例如，在物理学方面，Einstein首先从概率分布的角度研究了扩散和布朗运动，这也被认为是随机过程理论的起源之一。随后，物理化学家Langevin引入了随机力（白噪声），提出了单个胶体粒子在溶液中运动的随机动力学方程，称为Langevin方程，这也是随机微分方程的起源之一。时至今日，Langevin方程依然是重要的分子动力学模型之一。20世纪30年代，物理化学家Onsager利用随机过程的可逆性加上线性化思想推导出了著名的倒易关系，是第一个在近平衡系统中广泛成立的规律，他因此获得了1968年的诺贝尔化学奖。20世纪中叶，化学家Flory利用随机过程、统计物理和物理化学的知识，系统性地定量分析了高分子聚合物的特性，并因此获得了1974年的诺贝尔化学奖。不仅如此，Flory在研究单个聚合物分子物理化学性质的过程中，还提出了自回避随机游动的数学模型，而这个模型随后在随机过程领域引起了不小的反响，至今该模型的尺度变换极限与Schramm-Loewner演化（SLE）对应关系的严格证明仍然是随机过程领域尚未解决的重要问题之一。

在生物学方面，最负盛名的例子是20世纪40年代实验生物学家Luria和物理学家Delbrück的工作，他们利用随机过程中二项分布逼近泊松分布的事实，结合噬菌体的实验观察，第一次在实验上证实了变异是随机自发发生的，即在环境变化之前就产生了，而且可以遗传，并利用分支过程的随机模型计算出了细菌变异的速率。因为这项工作，Luria和Delbrück获得了1969年的诺贝尔生理学或医学奖。要知道在那个年代，遗传物质脱氧核糖核酸(DNA)的结构还未曾知晓。还有一个很有趣的例子是，1972年，三位化学家Magde，Elson和Webb[1]利用布朗运动的相关知识和自相关函数方法发明了荧光相干光谱（FCS）的实验技术，这已成为研究亚宏观化学反应和扩散过程的标准实验手段，这也是随机过程知识对于实验技术手段的一次经典贡献。

早在1940年，还有两项里程碑的工作对于日后随机过程和生物物理化学的交叉起到了极大的推动作用。一项是物理学家Kramers[2]利用Langevin方程对于描述单个大分子结构变化的异构化学反应建模，并在雷诺数比较小(恰好对应于单个细胞和单个分子的情形)时，计算出了异构化学反应的反应速率，可以说是第一次用随机模型验证了20世纪30年代提出的著名的化学反应过渡态理论。当时人们对于大分子的化学反应知之不多，特别是对于完全由随机性驱动的化学反应更是几乎没有认识，那个时候正是量子效应驱动的化学反应理论如日中天的时候。直到20世纪70-80年代，Kramers的理论才慢慢被重新发现和推广，那是因为人们可以观察到单个蛋白质分子的结构变化了，而其结构变化之大已经脱离了量子驱动的范围，必须用热运动和随机过程来描述和分析。关于Kramers理论的严格数学推导，也是到了2000年之后才最终完成的，当然数学家得到的结果要更一般，不仅刻画了化学反应速率的渐近性质，还刻画了化学反应等待时间的渐近指数分布性质[3]。

1940年的另一项里程碑式的工作是Delbrück[4]提出了可以用化学中的主方程模型来刻画细胞的分裂和增殖以及变异。以此为开端，化学家们就纷纷开始用化学主方程模型来刻画生物化学系统内各种化学物质的分子数目随时间的变化，或者所有可以用类似化学反应来刻画的系统的随机动力学。

从20世纪70年代末开始，就有生物物理学家开始用化学主方程模型对于单细胞中的转录翻译等过程建立模型，推导出了不少有趣的结果，但是直到20世纪90年代末，当人们开始可以测量到单个细胞中化学分子数目随时间的变化过程之后，化学主方程模型才真正得到广泛的应用，而物理化学家Gillespie[5]在20世纪70年代中叶提出的化学主方程随机模拟方法也一下子名声大噪，其背后的原理是概率学家Doob在20世纪50年代证明了的数学定理。

近十多年来，“随机数学理论与生物物理化学的交叉" 已经逐渐发展成为了一个独立的交叉学科方向，这是因为人们已经可以定量观测到从单个分子到单个细胞尺度的随机现象(轨道)，使得随机过程非常自然地成为了描述这些亚宏观尺度现象的数学模型，而且这些非平衡亚宏观生命活动中蕴含着丰富的未知随机规律。

紧扣实际问题，与具体实验数据和实验现象紧密结合，近年来越来越成为交叉学科发展的趋势和方向，而在这一过程中，数学已经并将不断地为其他学科创造出真正有意义的应用。本文作者从自己的科研方向和研究内容出发，从几个侧面综述对于随机数学理论与单分子和单细胞生物物理化学的这一交叉领域的理解。本综述介绍的交叉学科工作，总体而言，可以粗粗地分成两类。一类是理论味道较为浓厚的，数学和物理的模式更加凸显，追求的是理论上的创新，发现新的生物物理化学规律，或者给出已知的生物物理化学规律的严格证明及其成立的条件，也比较重视数学的严格性。而另一类则更多的是针对具体生物物理化学问题的建模、模拟和分析，对于随机过程艰深理论的要求相对不高，更在乎实用性而不是严格性，不过背后都有严格数学理论的支撑. 在这类工作中，难点在于理解实验和实验学家的需求，以及如何将基于实验观察的科学直观转变为扎实的数学模型。

参考文献

[1] Magde D, Elson E, Webb W W. Thermodynamic fluctuations in a reacting system——measurement by fluorescence correlation spectroscopy. Phys Rev Lett, 1972, 29: 705–708

[2] Kramers H A. Brownian motion in a field of force and the diffusion model of chemical reactions. Physica, 1940, 7: 284–304

[3] Gayrard V, Bovier A, Eckhoff M, et al. Metastability in reversible diffusion processes I: Sharp asymptotics for capacities and exit times. J Eur Math Soc (JEMS), 2004, 6: 399–424

[4] Delbrück M. Statistical fluctuations in autocatalytic reactions. J Chem Phys, 1940, 8: 120–124

[5] Gillespie D T. A general method for numerically simulating the stochastic time evolution of coupled chemical reactions. J Phys Chem, 1976, 22: 403–434

作者简介

葛颢

北京大学北京国际数学研究中心博雅特聘教授，北京大学生物医学前沿创新中心研究员。2009年获得中国数学会“钟家庆数学奖”、2016年入选教育部长江学者奖励计划青年学者名单，2022年获得国家自然科学基金委杰出青年基金项目。

本文经授权转载自微信公众号“中国科学杂志社”，葛颢. 随机数学理论与单分子和单细胞生物物理化学的交叉. 《中国科学：数学》, 2023, 53: 1163–1180。

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