期刊 · 简介

期刊名：Annals of the rheumatic diseases

最新IF：27.4（去年27.97）

出版商：BMJ Publish Group（英格兰）

年文章数：189

中科院分区：医学1区

【摘要】

背景：在阿达木单抗治疗失败后，肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)和非TNFi生物修饰抗风湿药物(bDMARDs)对于类风湿性关节炎(RA)的后续治疗仍可行。初步研究表明，治疗过程中产生的抗阿达木单抗抗体(ADA)和阿达木单抗血清水平(ADL)可以预测随后的治疗对TNFi的反应。目的：验证ADA和/或低ADL与随后的TNFi bDMARD或非TNFi bDMARD反应之间的关系，对原发性和继发性无应答者进行亚组分析。方法：对经过3个月以上治疗无效而停用阿达木单抗并再次开始bDMARD治疗的RA患者进行回顾性队列研究。纳入标准：治疗开始后8周至停用阿达木单抗后2周之间的血清样本，以及在转换治疗后3至6个月内28个关节的疾病活动评分(DAS28-CRP)的临床结果测量。结果：共纳入137例患者。ADA的存在不能预测患者对TNFi(敏感性/特异性18%/75%)或非TNFi(敏感性/特异性33%/70%)的反应。ADL水平也不能预测转换为TNFi的患者(敏感性/特异性50%/52%)和转换为非TNFi的患者(敏感性/特异性32%/69%)。ADA和ADL对阿达木单抗的原发性和继发性无反应者的预测价值相似。结论：与之前研究相比，未发现ADA或ADL对第二次TNFi或非TNFi反应的预测价值。

01

研究背景及科学问题

生物改变病情抗风湿药（bDMARDs）是治疗类风湿性关节炎（RA）的重要药物。bDMARDs有多种作用模式，如肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）（如阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗）和非TNFi（如利妥昔单抗、妥西珠单抗、阿巴他赛普）。阿达木单抗是一种全人源化单克隆抗体TNF，也是一种安全有效的RA治疗药物。

然而，约有41%的RA患者在接受阿达木单抗治疗6个月后仍未获得良好反应。研究表明测量阿达木单抗的血清水平和/或抗阿达木单抗抗体（治疗药物监测，TDM）可能有助于将合适的患者引导至TNFi或非TNFi治疗，从而提高总体治疗效果。根据这一原理，阿达木单抗无应答后的最佳策略可能是在阿达木单抗水平低/存在ADA的患者中使用第二种TNFi，而在非TNFi患者中使用阿达木单抗。但目前没有研究对于阿达木单抗TDM对阿达木单抗治疗后非TNFi反应的预测价值进行评估，而这与确定ADA的存在是否是阿达木单抗治疗后非TNFi反应的标志有关。

部分研究表明，抗英夫利昔单抗或阿达木单抗的ADA的存在与下一次TNFi后疾病活动性的下降有关。但存在一定的局限性；患者数量有限，并且没有对原发性和继发性无反应者进行区分。此外，这些研究没有提到测试特征(敏感度/特异度)，只有平均改善方面的差异，因此缺少对测试特征的判断。

因此，本研究旨在更大的研究人群中确定阿达木单抗血清水平和抗阿达木单抗抗体预测价值，计算其敏感性和特异性，并验证相应的阈值范围。

02

重要发现及亮点

(1)患者纳入情况

共纳入137名患者，其中93.4%符合1987年ACR或2010年ACR/EULAR标准（排除9名不符合这两项标准的患者不会显著改变结果）。在137名患者中，47名患者转换为第二种TNFi，90名患者使用另一种作用模式的bDMARD（Figure 1）。

Figure 1. Flow of participants. bDMARD, biological disease-modifying anti-rheumatic drug;DAS28, Disease Activity Score in 28 joints; RA, rheumatoidarthritis; TNFi, tumour necrosis factor inhibition.

(2)患者基线特征

所有患者均测定ADA（39例ADA阳性），92例患者测定ADL。采用DAS28-ESR对12例患者进行评估。102名患者通过DAS28-CRP进行评估，其余23名患者通过临床反应进行评估。在接受第二次TNFi治疗的患者中，36%的患者获得了EULAR良好的临床反应，而在非TNFi组中有23.4%的患者获得了EULAR良好的临床反应。

Table1Baseline values and differences between groups

(3)ADA和ADL均不具有预测价值（TNFi组/非TNFi组）

在TNFi组中，ADA预测EULAR良好反应的敏感性为18%，特异性为75%，AUROC值为0.46（95%CI=0.32~0.59）；对于非TNFi组，其预测敏感性为33%，特异性为70%，AUROC值为0.52（95%CI=0.42~0.63）。

在TNFi组和非TNFi组中，也没有观察到ADL水平的预测价值。在TNFi转换组中，ADL预测EULAR临床反应的敏感度为32%，特异度为69%，AUROC值为0.50（95%CI=0.29~0.71）；而非TNFi转换组的灵敏度为50%，特异度为52%，AUROC值为0.50（95%CI=0.34~0.65）。

Figure 2. Response and ADA presence in TNFi switchers (A) and non-TNFi switchers (B). Adalimumab levels AUROC of ADA in TNFi switchers (E) and non-TNFi switchers (F). AUROC of ADL in TNFi switchers (G) and non-TNFi switchers (H).ADA, anti-drugantibodies; ADL, adalimumab; AUROC, area under thereceiver operating characteristic; TNFi, tumour necrosis factorinhibition.

(4)原发性和继发性无应答者之间无显著差异（临床反应/ADA值）

原发性失败53例，其中45例改用非TNFi，8例改用TNFi。继发性失败84例，其中45例改用非TNFi，39例改用TNFi。继发性和原发性失败的患者临床反应无显著差异（分别为32.1%和37.7%，p=0.580）。原发性和继发性无应答组之间ADA值（26.2% vs 32.1%，P=0.560）或药物浓度>5mg/l（32.5% vs 42.3%，P=0.390）无显著差异。

Table2 . Predictive values of ADA and ADL for primary and secondary non-respondersin TNFi and non-TNFi switchers

【贡献】★★★★

本研究评估了ADA和ADL血清水平对欧洲风湿病联盟（EULAR）临床反应的预测价值，在因治疗失败而停用ADA单抗后，再次接受bDMARDs（肿瘤坏死因子抑制或非肿瘤坏死因子）治疗的反应，结果显示无论是ADA还是ADL血清水平，对第二次TNFi反应都未起到预测作用。

【存在问题及分析】

样本采集时间不定可能降低药物水平与反应之间的联系，该研究为回顾性队列研究可能会导致血清样本和临床数据的选择偏差，以及临床上将患者错误分类的可能性（应答者/无应答者）。

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