常言道 “民以食为天”，良好的饮食习惯是保证人体健康的关键。

近年来，越来越多的研究发现，适当减少食物摄入除了能够起到减肥效果，还可以延长寿命。尤其是在日常饮食中限制蛋白质摄入越来越被认为是改善代谢健康的一种全新方式。

之前有研究人员通过动物试验发现，高蛋白质摄入与死亡率增加有关，而适当减少日常喂食中的蛋白质含量有助于改善机体健康，延长寿命。但是，目前还不清楚减少蛋白质或氨基酸摄入能够改善新陈代谢和延长寿命的内在机制。

近日，来自美国彭宁顿生物医学研究中心的研究人员发现，减少饮食中的蛋白质含量能够促进小鼠身体健康以及延长寿命，而带来这些积极影响的关键因子是一种名为 “成纤维细胞生长因子 21”（FGF21）的激素。

（来源： Nature Communications ）

目前，这项研究发现已经以 “ FGF21 is required for protein restriction to extend lifespan and improve metabolic health in male mice ”（FGF21 是限制蛋白质摄入来延长雄性小鼠寿命和改善代谢健康所必需的）为题发表在 Nature Communications 上。

FGF21 是雄性小鼠 “少食长寿” 背后的关键激素

在本次的试验中，研究人员选取了 120 只雄性小鼠，将其中的 60 只敲除 FGF21 基因，然后把这 120 只小鼠平均分成 4 组，每组 30 只。第 1、2 组为普通小鼠，第 3、4 组为敲除 FGF21 基因的小鼠；然后对第 1 组和第 3 组进行普通饮食，对第 2 组和第 4 组采用 “限制蛋白质摄入” 的饮食方式。这 120 只小鼠从 3 个月大开始便按照分组进行喂食，直至小鼠自然死亡。

▲图｜对雄性小鼠分组进行对照试验（来源： Nature Communications ）

试验结果显示，限制蛋白质摄入的饮食方式，能够延长普通小鼠的寿命（下图左侧）。但是，敲除了 FGF21 基因的小鼠寿命却缩短了（下图右侧）。这意味着，FGF21 是限制蛋白质摄入能延长寿命所必需的关键激素，而且缺乏 FGF21 会对小鼠产生不利的作用。

▲图｜普通小鼠和敲除 FGF21 基因的小鼠的存活寿命对比（来源： Nature Communications ）

基于此，研究人员继续开展了更为深入的试验来测试 FGF21 在长期限制蛋白质摄入时对小鼠身体机能方面的影响。对于普通小鼠，限制蛋白质摄入的饮食方式对老年小鼠带来诸多益处，包括改善代谢健康、减少虚弱，以及延长寿命等。另外，当对中年小鼠开始进行限制蛋白质摄入的饮食时，这些有益效果也很快就会出现，而且还能够有效防止由肥胖引发的相关病症。

作为对照组，敲除 FGF21 基因的小鼠在幼年时期就没有体现出对限制蛋白质摄入饮食方式所带来的有益效果，并且在晚年期间表现出与年龄相关的体重减轻、虚弱无力等体能下降症状，并最终导致小鼠寿命缩短。

▲图｜FGF21 影响小鼠身体机能方面的变化（来源： Nature Communications ）

“我们在先前的研究中已经发现，FGF21 能够在大脑中起到一定的调控作用，可以改善喂食低蛋白质食物的年幼小鼠的代谢健康。此次的研究数据进一步证实了 FGF21 可以与大脑进行交流，如果没有 FGF21，小鼠就不会感知到自己正在食用低蛋白质的食物，因此小鼠就无法适应性地改变自身的新陈代谢或进食行为。” 该论文的通讯作者、彭宁顿生物医学研究中心神经信号实验室主任 Christopher D. Morrison 博士说道。

▲图｜彭宁顿生物医学研究中心神经信号实验室主任 Christopher D. Morrison（来源：Pennington Biomedical Research Center）

Christopher D. Morrison 于 1997 年本科毕业于路易斯安那州立大学，2001 年在密苏里大学获得博士学位，研究方向主要围绕动物神经内分泌学和生理学领域。随后，他进入彭宁顿生物医学研究中心神经信号实验室，专注于体重稳态神经调节的细胞机制，特别关注与大脑 “感知” 营养状态和随后的摄食行为调节有关的信号分子和神经元回路。

据了解， Christopher D. Morrison 所在的彭宁顿生物医学研究中心是全球最大的以学术为基础的营养研究中心之一，隶属于路易斯安那州立大学，聚焦于健康科学，专注于肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症，以及痴呆症等全球重大疾病的相关研究。

“这项研究具有一定的生物医药转化的潜力，但是距离产品转化还有很长的路要走，现阶段仍然需要更多的数据来完善相关机制以确定转化的可行性。” 抗衰老生物技术研发公司 Regenerative Bio 的科学团队告诉生辉。

Regenerative Bio 于 2021 年诞生在美国波士顿，由生物科技早期基金 Forcefield Venture 孵化，目前已在波士顿、洛杉矶、杭州和北京四地建立起跨区域的研究和商业体系。该公司将 AI 制药技术与生物学结合，基于自主研发人工智能抗衰物质筛选平台 PASS™，探索具有抗衰老功效的成分、配方及新兴疗法，以解决人类因年龄增长引起的健康问题，延长人类寿命。

业内专家：FGF21 作为药物靶点的研究尚处早期阶段

关于下一步的研究动向， Christopher D. Morrison 表示，目前还需要进一步确定这些试验结果是否适用于人类，并 希望这项研究能够揭示可用于改善人类健康的新型分子和神经通路。“我们的动物试验研究对于促进人类健康和延长寿命具有重要意义，如果能够更好地揭示饮食和 FGF21 激素如何延长寿命，那么就可以更好地抵御人类在中年以后可能会出现的一系列健康威胁。” 他补充说。

对此， Regenerative Bio 也表达了类似的观点，在他们看来：

首先，该研究的大背景是建立在特定种属的小鼠上的，因此，该研究数据的结论是否具有普适性，特别是能否在人类身上有效果还有待验证；

其次，所有数据是建立在观察雄性小鼠得到的，由于雌、雄激素对于新陈代谢和寿命的影响是非常大，FGF21 的机制是否能在雌性动物上重现也是需要数据来验证；

最后，FGF21 属于 FGF19 家族（该家族包含 FGF-15/-19/-21/-23），既然 FGF21 能起到主要作用，FGF19 家族其他成员是否也有相似的功能也需要进一步验证。

成纤维细胞生长因子（FGF）是一种内源性调节机体代谢的多肽类物质，能促进成纤维细胞有丝分裂、中胚层细胞的生长，也可刺激血管形成，同时还在创伤愈合及肢体再生中发挥重要功能，具有深层修复作用，在现代临床医学、抗衰老等领域具有广阔应用前景。

作为成纤维细胞生长因子家族中的一员，FGF21 主要在肝脏中表达，能够作用于大脑、脂肪、肝脏，以及胰腺组织等调控物质代谢。当 FGF21 作用于大脑时，能够调节能量平衡、减轻体重，调节糖脂稳态，减少肝脏甘油三酯，调控宏量营养素摄入，比如蛋白质、脂肪、碳水化合物等。

当 FGF21 作用于脂肪组织时，可以增强胰岛素敏感性。有研究表明，FGF-21 可在胰岛素抵抗状态下独立或者协助胰岛素抑制肝糖产生及输出，从而达到控制空腹血糖的作用。在这个过程中，FGF21 发挥功能取决一种辅助受体 —— 跨膜蛋白 β-Klotho，当两者结合时，FGF21 会刺激胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，由于其调节代谢的作用不依赖于胰岛素，可能会成为治疗糖尿病的一种全新途径。

▲图｜FGF21 通过调节脂肪的选择性扩张来增强胰岛素敏感性（来源： Nature Communications ）

FGF21 从被发现至今已有 20 余年，现在越来越多的研究揭示 FGF21 在调控机体代谢中的多种关键作用和机制。据 Regenerative Bio 介绍，“FGF21 属于肝脏分泌的激素，主要功能是调节细胞对葡萄糖的吸收，以及调节大脑对于甜食的喜好。该基因的变异体已经被证实是一个重要的调控人对甜食的进食习惯的信号通路。目前，有一些研究已经证明 血浆中 FGF21 的浓度和肥胖以及糖尿病有密切关系。”

在 Regenerative Bio 看来，“ FGF21 作为药物靶点的研究目前还处于很早期阶段，应用前景暂时还不明朗。另外，根据目前的数据发现 FGF21 对抗衰老具有潜在价值，但是还需要更多数据来进行可行性验证。”

参考资料：

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