过去20多年的研究表明，哺乳动物体内具有数以万亿计的微生物群，遍布各个部位，包括皮肤、唾液、口腔粘膜等部位，其中大多数存在于胃肠道，并与机体代谢健康息息相关，因此，宿主与其微生物群构成了一个“超级生物体”。

近些年，肠道微生物衍生的代谢物及功能机制逐渐被揭示，相关代谢产物作为机体代谢反应的信号分子和底物，影响着宿主生理、病理等过程。尽管如此，仍有大量肠道微生物衍生的代谢物及其与肠道菌群相互作用仍未被识别。目前已经确定的肠道微生物衍生代谢物种类繁多，根据来源和合成的不同，这些代谢物大致可分为三类：（1）肠道细菌从膳食成分中产生的代谢物；（2）宿主产生并经肠道细菌修饰的代谢物；（3）肠道细菌可重新合成的代谢物[1]。

图1. 肠道菌群相关代谢物的三个来源及其作用

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当然，这些肠道菌群相关代谢物类群并非单一来源，既可由外源摄入，也可宿主自身合成，进而通过肠道微生物转化，同时还可由肠道微生物重新合成。因此，该分类仅做参考，具体代谢物仍需根据具体研究进行归类。

一、饮食来源肠道微生物转化

1. 短链脂肪酸

膳食营养分子被远端肠道细菌代谢产生多种代谢物。短链脂肪酸（SCFAs）是最常被研究的一类小分子代谢物，它们由肠道微生物发酵膳食纤维产生。乙酸、丙酸和丁酸占总SCFA池95%以上，在小鼠和人类肠道中摩尔比约为60：20：20。此外，支链脂肪酸（BCFAs）异丁酸、2-甲基丁酸、异戊酸以及丙酸中间体乳酸和琥珀酸也会产生，虽然丰度很低，也能发挥生物学效应。SCFA不仅是宿主能量转换的简单底物以及结肠细胞代谢的营养物质，还可通过多种方式影响能量代谢和体内脂肪。

SCFAs（如乙酸、丙酸和丁酸）可通过表面表达的游离脂肪酸受体或G蛋白偶联受体（GPCR）GPR41、GPR43和GPR109A发出信号。GPR41广泛存在于组织中，而GPR43主要表达于淋巴组织和各种免疫细胞中。这些GPCR在组织中的差异表达及其对单个SCFAs的可变亲和力是SCFAs不同功能的基础[2]。

图2. SCFA对宿主的功能影响与作用机制: （1）G蛋白偶联受体（GPCR）依赖的信号传导; （2）组蛋白和转录因子被SCFA乙酰化; （3）丁酸盐作为转录因子配体的作用

2. 色氨酸代谢物

色氨酸是一种必需的芳香氨基酸，主要来源于膳食蛋白质。结肠中多种细菌可直接将色氨酸降解为多种代谢物，包括吲哚、吲哚乙醇（IE）、吲哚丙酸（IPA）、吲哚乳酸（ILA）、吲哚乙酸（IAA）、吲哚醛（IAld）、吲哚丙烯酸（IA）、甲基吲哚和色胺等。微生物色氨酸代谢产物的类型和水平主要受肠道菌群的影响，肠道菌群具有不同的色氨酸代谢催化酶。例如，产孢梭状芽孢杆菌和肉毒球菌可以通过色氨酸脱羧产生色胺，梭状芽孢杆菌和胃链球菌可将色氨酸转化为IPA。这些色氨酸代谢产物通过血液调节肠道局部免疫反应并系统性影响宿主生理，激活孕烷X受体（PXR）和/或芳烃受体（AhR）[1]。

微生物色氨酸代谢的三大途径：犬尿氨酸途径的限速酶是吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1；免疫和肠道上皮细胞）或色氨酸2，3-双加氧酶（TDO；肝细胞）；肠道菌群可促进IDO1的表达，IDO1的活性也能调节微生物群落的组成。5-羟色胺途径的限速酶为色氨酸羟化酶（TPH），TPH1在肠黏膜内肠嗜铬细胞中表达，TPH2在中枢神经系统和肠神经系统神经元中表达。肠道微生物色氨酸酶将色氨酸代谢为吲哚，进入宿主门循环，在肝脏中转化为硫酸吲哚酚，再由肾脏排出，高水平硫酸吲哚酚具有肾毒性，其中许多化合物是AhR配体[3]。

图3. 微生物色氨酸代谢产物对宿主生理的作用机制

3. TMAO类

胆碱是人类必需的营养物质，既来源于饮食，也可内源合成，厌氧微生物通过代谢它产生三甲胺（TMA）和乙醛，TMA被宿主肠道吸收后在肝脏中通过黄素单加氧酶（FMO3）代谢成氧化三甲胺（TMAO）。机制上，TMAO可通过诱导多个巨噬细胞受体和血栓形成的特征促进动脉粥样硬化。TMAO的前体三甲基赖氨酸（TML）也被确定为主要不良心脏事件的预测因子[3]。此外，TMAO被证实在肿瘤免疫中也发挥重要作用[4]。

图4. TMAO的代谢与合成

4. 碳水化合物

食物或粘蛋白的复杂碳水化合物被肠道微生物多糖酶和糖苷酶水解为五碳或六碳单糖，然后通过经典的磷酸戊糖途径或糖酵解途径进一步分解代谢为丙酮酸；丙酮酸（或其前体磷酸丙酮酸）通过多种代谢途径，最终产生SCFAs。研究发现，肠道菌群中的拟杆菌属，对碳水化物，尤其是单糖，如葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖，木糖以及阿拉伯糖的代谢，可改善人体胰岛素抵抗[5]。

图5. 肠道菌群通过碳水化合物代谢改善胰岛素抵抗

二、宿主来源-肠道微生物转化

1. 次级胆汁酸

肝脏中胆汁酸（BAs）的合成有两条途径，需要至少17种不同的酶，其中经典途径的限速酶是CYP7A1，并依赖于CYP8B1的活性，产生CDCA或CA，而替代途径则受CYP27A1调节，主要产生CDCA，CYP7A1和CYP27A1的表达受肠道菌群调控。在远端小肠和结肠中，BAs受到肠道菌群胆盐水解酶（BSH）的解偶联，进而经过微生物转化，包括脱羟基化、差向异构和氧化等产生一系列次级BAs。

BAs在宿主体内发挥功能主要通过两种受体：法尼醇受体FXR和G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5。TGR5是一种广泛表达的跨膜受体，通过促进棕色脂肪组织中的细胞内甲状腺激素活性，增加棕色脂肪组织和肌肉的能量消耗，并诱导肠L细胞释放胰岛素分泌GLP-1来调节能量平衡。FXR是一种胞浆配体激活的转录因子，其作用非常复杂，取决于组织类型和环境因素，既可作为BAs合成和转运的调节因子，还在调节炎症和免疫以及肝再生中起着重要作用，并在肝细胞和胃肠道中诱导保护性细胞反应[3]。

图6. 胆汁酸的合成与微生物代谢

三、可由肠道微生物合成

1. 支链氨基酸

支链氨基酸（BCAAs），即亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，其浓度升高是胰岛素抵抗和T2D风险增加的生物标志物。在不健康饮食条件下，肠道菌群可能导致血浆BCAA浓度增加和胰岛素抵抗。在血糖正常、有胰岛素抵抗的人群中，Prevotella copri和Bacteroides vulgatus丰度增加，导致BCAA合成代谢能力增加；同时Butyrivibrio crossotus和Eubacterium siraeum介导的BCAA摄取和分解代谢能力降低。在心力衰竭中，BCAA分解代谢受到损害，累积的BCAA会诱导氧化应激并破坏线粒体功能[6]。近期一项研究表明，肠道菌Parabacteroide merdae通过促进BCAA分解代谢可抵抗心血管损伤[7]。

图7. 肠道菌群-BCAAs调节宿主葡萄糖稳态

2. 多胺类

多胺普遍存在于动各种植物组织中，包括精胺、亚精胺、腐胺等，参与各种生物过程，如增殖、分化和凋亡，它在血浆中的周转速度快，能够快速到达靶组织。动物体内的多胺有3种来源：机体自身合成、肠道微生物合成以及外源性摄入，其吸收主要发生在十二指肠和空肠前段。肠道微生物主要通过催化酶的转氨作用将摄取的氨基酸（尤其是精氨酸）分解产生多胺，广泛参与生物体内的生理和病理过程[8]。

图8. 肠道菌群多胺代谢参与调节雷公藤甲素对睾丸功能的影响

3. 细菌维生素

B族维生素需从饮食和肠道微生物合成获得，对于叶酸（维生素B9），结肠微生物所产生的实际超过了饮食摄入。研究报道许多人类常见的肠道细菌具有合成B族维生素能力，肠道菌群代谢B族维生素也具有年龄依赖的差异。婴儿肠道菌群具有丰富的叶酸从头合成基因，而成人的菌群含有丰富的叶酸及其还原形式四氢叶酸代谢相关的基因。因此，肠道菌群是必需维生素的重要来源，并可能为治疗维生素缺乏症提供新的策略，特别是与饮食无关的缺乏症。[3]

图9. B族维生素的合成代谢及潜在作用机制

4. 神经递质

肠道菌群既可以产生神经递质前体，也可以通过饮食代谢催化神经递质的合成。细菌和肠内分泌细胞合成的神经递质可以进入血液循环，运送到身体的其他部位；一些神经递质前体可以穿过血脑屏障，参与脑内神经递质的合成循环。此外，位于肠上皮的神经足细胞合成并释放谷氨酸等神经递质，通过迷走神经快速将感觉信号传递到大脑。肠道微生物群调节的神经递质/前体合成的变化可能导致脑功能的改变，并影响阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症和精神分裂症等神经系统疾病。近期一项研究发现，肠道共生细菌Providencia产生的神经递质酪胺能够绕过宿主的酪胺生物合成途经来操纵宿主的感觉决策行为[9]。

图10. 肠道微生物介导的神经递质合成及其对认知的影响

5. 脂类

由肠道微生物生物转化和生物合成的脂类具有重要的结构和信号功能，可以被宿主直接感知，调节先天和适应性免疫途径，调节代谢途径，从而影响慢性炎症、自身免疫性疾病、心血管疾病和代谢综合征的进展。此外，微生物诱导的宿主细胞膜脂质组成的变化会影响信号通路，由此产生的下游产物会影响宿主的局部组织和全身免疫和代谢[10]。

图11. 肠道微生物组生物合成的膜脂质及其信号功能

除上述研究较多的肠道菌群衍生代谢物外，还有苯多酚、苯甲酰等苯类衍生物，琥珀酸、α-酮戊二酸、乳酸等有机酸，咪唑丙酸等代谢物，通过与肠道菌群相互作用调控宿主稳态。

参考文献

1.Yang W, Cong Y. Gut microbiota-derived metabolites in the regulation of host immune responses and immune-related inflammatory diseases. Cell Mol Immunol. 2021 Apr;18（4）:866-877.

2.Mann ER, Lam YK, Uhlig HH. Short-chain fatty acids: linking diet, the microbiome and immunity. Nat Rev Immunol. 2024 Apr 2.

3.Krautkramer KA, Fan J, Bäckhed F. Gut microbial metabolites as multi-kingdom intermediates. Nat Rev Microbiol. 2021 Feb;19（2）:77-94.

4.Wang H, Rong X, Zhao G, et al. The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer. Cell Metab. 2022 Apr 5;34（4）:581-594.

5.Takeuchi T, Kubota T, Nakanishi Y, et al. Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance. Nature. 2023 Sep;621（7978）:389-395.

6.Fan Y, Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat Rev Microbiol. 2021 Jan;19（1）:55-71.

7.Qiao S, Liu C, Sun L, et al. Gut Parabacteroides merdae protects against cardiovascular damage by enhancing branched-chain amino acid catabolism. Nat Metab. 2022 Oct;4（10）:1271-1286.

8.Zhao Q, Huang JF, Cheng Y, et al. Polyamine metabolism links gut microbiota and testicular dysfunction. Microbiome. 2021 Nov 11;9（1）:224.

9.O'Donnell MP, Fox BW, Chao PH, et al. A neurotransmitter produced by gut bacteria modulates host sensory behaviour. Nature. 2020 Jul;583（7816）:415-420.

10.Brown EM, Clardy J, Xavier RJ. Gut microbiome lipid metabolism and its impact on host physiology. Cell Host Microbe. 2023 Feb 8;31（2）:173-186.